沈明医生的科普号

一、概述 高苯丙氨酸血症（HPA）是指由于苯丙氨酸代谢途径中酶缺陷，导致血液苯丙氨酸（Phe）水平增高的常染色体隐性遗传病，生化检查示血苯丙氨酸浓度高于120μmol／L（2mg/dl）且血苯丙氨酸与酪氨酸（Tyr）比值（Phe/Tyr）＞2.0。本病为罕见病，世界各地发病率不一，我国1985～2011年新生儿发病率为1/10397。根据发生缺陷的酶不同，高苯丙氨酸血症可分为苯丙氨酸羟化酶缺乏症（PAHD）和四氢生物喋呤缺乏症（BH4D）两种，二者都会损害神经系统，但治疗方案有所不同，预后同治疗时机、病情严重程度等多种因素有关。 二、病因 高苯丙氨酸血症的病因是基因突变，但二者发生突变的基因有所不同。 苯丙氨酸羟化酶缺乏症是由于PAH基因发生致病变异导致苯丙氨酸羟化酶活性下降，苯丙氨酸不能正常代谢，血苯丙氨酸浓度增高，影响中枢神经系统发育。 四氢生物喋呤缺乏症是由于苯丙氨酸羟化酶的辅酶四氢生物喋呤代谢障碍所致。四氢生物喋呤代谢途径涉及了5种酶，其中任何一种酶发生缺陷都可引起四氢生物喋呤缺乏症。酶缺陷不仅阻碍苯丙氨酸代谢，还会影响脑内神经递质的合成，导致严重的神经系统损害。 三、临床表现 苯丙氨酸羟化酶缺乏症患者在新生儿期大多没有症状，出生3～4个月后逐渐出现症状，其中典型症状有：皮肤颜色变浅，头发变黄，尿液、汗液有鼠臭味等。随着年龄的增长，患儿可逐渐出现智力发育迟缓、小头畸形、癫痫发作等症状，还可有行为、性格、认知等异常。 四氢生物喋呤缺乏症患者在新生儿期也多无症状，出生1～3个月后可出现与苯丙氨酸羟化酶缺乏症相似的皮肤颜色变浅、头发颜色变黄、尿液等有鼠臭味等症状，还可出现失眠或嗜睡、运动障碍、吞咽困难、口水增多、肌张力减低、眼震颤、反应迟钝、严重智力发育迟缓等。 四、检查 1.血苯丙氨酸浓度测定 在除外其他原因引起的血苯丙氨酸浓度升高后，血苯丙氨酸浓度＞120μmol/L（2mg/dl）可作为诊断依据。 2.血苯丙氨酸与酪氨酸比值测定 在排除其他因素导致的血苯丙氨酸浓度升高后，血苯丙氨酸与酪氨酸比值（Phe/Tyr）＞2.0也可作为诊断依据。 3.基因检测 基因检测发现基因突变不但可以明确诊断，还能确定高苯丙氨酸血症的类型。 4.其他实验室检查 其他实验室检查包括干血滤纸片二氢喋呤还原酶活性测定、尿喋呤谱分析、BH4负荷试验等，可明确高苯丙氨酸血症的类型，有助于确定治疗方案。 五、诊断 根据临床表现和实验室检查或基因检测可明确诊断。 1.患者出生一段时间后出现皮肤颜色变浅、头发颜色变黄、汗液及尿液有鼠臭味等症状，并随年龄增长出现智力发育迟缓、小头畸形、口水增多等症状。 2.高苯丙氨酸血症主要依据血苯丙氨酸浓度和及苯丙氨酸与酪氨酸比值等实验室检查结果进行诊断。在排除其他原因所导致的血苯丙氨酸浓度升高后，复查仍有血苯丙氨酸浓度＞120μmol／L（2mg/dl）且苯丙氨酸Phe与酪氨酸Tyr比值＞2.0即可确诊为高苯丙氨酸血症。基因检测也可作为诊断依据，还可进行分型。尿喋呤谱分析、二氢喋呤还原酶活性测定、BH4负荷实验等检查也有助于明确高苯丙氨酸血症的类型。 六、治疗 治疗与高苯丙氨酸血症的类型有关，两种类型的治疗方法有所不同。 1. 苯丙氨酸羟化酶缺乏症 （1）按正常的蛋白质摄入量，每天1～3 克／千克体重进食时，血苯丙氨酸浓度持续超过360 μmol／L的患儿，应尽早给予低苯丙氨酸奶粉治疗，可用低或无苯丙氨酸特殊奶粉治疗，治疗越早，疗效越好。治疗后3天喂奶后2.5-3小时采血测定血苯丙氨酸浓度，以观察疗效。 （2）一般单纯服用奶粉后3天血苯丙氨酸明显下降，如血苯丙氨酸降至正常，婴儿应立即补充母乳或牛奶，幼儿、儿童选择含苯丙氨酸量低的食物或无苯丙氨酸蛋白粉添加，以后每7天复查血苯丙氨酸浓度；每6个月进行体格检查；1、2、4、6岁进行智能测定。建议终生饮食治疗。PKU女性患者有怀孕计划者应在孕前进行遗传咨询，孕前3到6个月及整个孕期需要饮食治疗，维持苯丙氨酸浓度在120-360μmol/L（2-6mg/dL） （3）防止苯丙氨酸缺乏综合征：苯丙氨酸是必需氨基酸，过度限制苯丙氨酸摄入会导致苯丙氨酸缺乏，表现为发育停止、食欲缺乏、呕吐、腹泻、皮疹、脱发、低蛋白血症、贫血等，严重者还会导致死亡。可通过定期监测血Phe浓度预防苯丙氨酸缺乏综合征，要防止患者血苯丙氨酸浓度长期低于 30μmol/L（0.5mg/dL） 2.四氢生物喋呤缺乏症 （1）给予四氢生物喋呤及神经递质前质、左旋多巴、5-羟色氨酸联合治疗。 （2）如无四氢生物喋呤药物，可暂时给予低苯丙氨酸饮食治疗。

亲爱的宝爸宝妈们，大家好！沈明主任高苯丙氨酸血症/苯丙酮尿症专病门诊时间为每周二上午，地点为中日友好医院本部，儿科门诊7诊室。检验仪器只有周二上午开启。孩子就诊当日需空腹（1岁以内婴儿至少空腹2个半小时）；需要做负荷实验以鉴别分型者，若已开始特殊奶粉治疗，需要提前停三天特殊奶粉。孩子以及爸爸、妈妈都应在场，以方便抽取基因血。挂号后请在儿科门诊刷卡，刷卡后等候叫号。第一轮叫号（系统叫号）为开立化验单，缴费并做完检查后请勿走远，请在儿科门诊6诊室门口等候第二轮叫号（人工叫号，不需刷条码）。第二轮叫号为详细询问病史即为孩子查体。查体结束后上午门诊结束。下午三点取好所有化验检查结果再次到儿科门诊6诊室等候，不需另外挂号，等待第三轮叫号（人工叫号，不需刷条码），第三轮为孩子看化验检查结果并指导下一步治疗。祝宝宝们健康成长！ 第一轮叫号 开化验单 第二轮叫号（做完检查后） 询问病史、查体 第三轮叫号（下午三点） 看检查结果，指导治疗

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性早熟是儿童第二性征的发育异常性疾病，调查发现性早熟发病的女孩多于男孩，家长在生活中需要多观察自己的孩子，了解孩子的成长情况，有异常表现的需要注意，下面来看看中枢性性早熟的原因。　　性早熟是指女童在7岁半前，男童在9岁前呈现第二性征的发育异常性疾病。中枢性性早熟(CPP)是缘于下丘脑提前增加了促性腺激素释放激素(GnRH)的分泌和释放量，提前激活性腺轴功能，导致性腺发育和分泌性激素，使内、外生殖器发育和第二性征呈现。CPP又称为GnRH依赖性性早熟，其过程呈进行性发展，直至生殖系统发育成熟。儿童中枢性性早熟最主要见于中枢神经系统器质性病变和特发性性早熟两大类。(1)中枢神经系统器质性病变常见病因有如下类别。1、获得性：如脑脓肿、颅脑放射治疗、中枢系统炎症、颅脑外伤及手术等。2、先天性：如蛛网膜囊肿、脑积水、下丘脑错构瘤、中隔-视神经发育不良、头颅鞍上囊肿等。3、脑肿瘤：如分泌促黄体生成素的腺瘤、星形细胞瘤、胶质瘤等。(2)特发性性早熟：特发性性早熟至今病因尚不明确。已发现本类患者大多为散发性发病，少数有家庭性特征，且后者以男孩居多，主要由有早熟病史的父亲遗传其儿子，出现家庭性男性性早熟。女孩特发性中枢性性早熟较男孩更为多见。　　儿童性早熟的总体发生率及病因有性别的差异。性早熟的总体发病多见于女孩，女孩中枢性性早熟的最常见病因为特发性性早熟，约占女孩中枢性性早熟的80%~90%，包括散发性和家族性，以前者占绝大多数。目前对女孩特发性性早熟的发病机制尚不明确，可能与某些因素影响中枢神经内分泌功能而导致青春发育启动的控制功能紊乱有关。男孩中枢性性早熟则仅占30%以下，多为继发于中枢神经系统各种病变的继发性性早熟，约占男孩性早熟的60%，其中又以继发于中枢神经系统肿瘤为最多见，如错构瘤、松果体瘤、生殖细胞瘤等。因此，在诊断男孩特发性性早熟之前应仔细检查，以排除中枢神经系统器质性病变所致的继发性性早熟。　　儿童中枢性性早熟的发病因人而异，一般来说女孩的发病多于男孩，具体原因还不是很清楚。作为儿童家长生活中多关心自己的孩子，去了解孩子的成长状况，如果发现问题应该及时到医院看病，促进孩子健康快乐的成长。

现在的很多孩子，不论是在心理，还是在身体上，都呈现出一种早熟的趋势，这主要与平时的生活环境和饮食习惯有关，这个当然是不好的，不利于身心健康，那么，儿童一旦出现性早熟应如何治疗？在饮食上又需要注意些什么呢？ 什么是儿童性早熟？ 儿童性早熟的定义是女孩在8岁前，男孩在9岁前出现第二性征的发育，性早熟的儿童，会出现身高和体重的过快增长，出现一个身高的突增期。一般认为女孩的第二性征发育，是乳房的发育；男孩的第二性征发育，会出现睾丸容积的增大，男孩的性早熟早期不易发现。 儿童性早熟怎么治疗？ 儿童的性早熟治疗，以中枢性性早熟治疗为主，治疗目的是以改善患儿的成年期身高为核心，需注意防止早熟和早初潮而引起的心理问题。一般使用GnRHa的类似物，治疗中枢性性早熟，GnRHa能够有效的抑制黄体生成素的分泌，使性腺暂停发育，性激素分泌回至青春前期的状态，从而延缓骨垢的增长和融合。 性早熟的孩子饮食禁忌有哪些？ 性早熟的孩子在饮食方面需要注意以下几点： 1.少食高热量、高糖分的食物，避免过度的肥胖； 2.忌食反季节的水果、蔬菜； 3.不要盲目服用增高药或者补品，部分增高药成分不明确，可能含有激素类似物，会促进骨骼的提早闭合。 因此，平时家长千万不要给孩子吃补品，尽量不吃或少吃高热量高脂肪类快餐食品，以减少接触影响儿童正常生长发育的各种不良因素，平时应多以家庭饮食为主，养成自然健康的日常饮食习惯，可大大减少儿童性早熟的发病率。

矮小症不仅严重影响儿童今后的发育状况，而且矮小的孩子常常受到嘲笑而使他们变得内向、自闭甚至抑郁，以致造成学习、工作和生活上的诸多不便，甚至引发严重的心理隐患。因此，随着社会的发展以及升学、就业、恋爱、婚姻等竞争的日益激烈，矮小症已受到社会的广泛关注。 一、什么是矮小症？ 矮小症指身高低于同年龄、同性别、同种族正常儿童身高标准的负2个标准差(-2SD) 或第3百分位(P3)。 也可以据以下方法粗略判断是否属于矮小： ①个子长得慢，同一条裤子可以穿两三年都不显短； ②孩子始终比同班或同龄的小朋友矮半个头甚至一个头； ③根据2～10 岁儿童平均身高公式：身高=年龄(岁)×7+70(cm)计算，若低于平均值约10cm，则有可能属于矮小症。应及时带孩子去有儿童内分泌专科的医院就诊，切莫受“早长晚不长”、“父母个儿都高，孩子不会低”等观念的影响，导致错失治疗时机而遗憾终生。例如，很大一部家长认为孩子在13、14岁才猛长个儿，然而不幸的是，一部分孩子在这个年龄已不再长个子了，当然原因很多，如性早熟、先天性肾上腺皮质增生症等内分泌疾病，究其根源是骨龄远远超过其实际年龄，虽然年龄才13、14岁，有的甚至只有8、9岁骨骺就已经闭合了，身高的增长也就停止了。 二、决定孩子终身高的因素有哪些？ 影响孩子身高的因素很多，主要有遗传因素和后天因素两大类。其中，遗传因素约占70％，即多数人的身高是由父母的身高决定的，男性遗传靶身高为父母平均身高加6.5cm，女性则为父母平均身高减6.5cm，很显然这个公式并非适用于所有人群。 后天因素包括营养、运动、睡眠、疾病等等。合理均衡的营养有助于儿童的生长发育，但很多家长认为孩子不长个是因为缺乏营养，进而让孩子服用各种保健品、补充微量元素等等，而实际上效果甚微甚至无效，事实上，营养过剩或肥胖的孩子，易使骨龄提前或骨骺早闭，导致终身高反而更低。由于生长激素在运动和深睡眠的时候分泌比较旺盛，所以运动和睡眠有助于长个。当然，疾病尤其是内分泌及遗传代谢性疾病所致的身材矮小不容忽视，如生长激素缺乏症、甲低、Turner综合征、软骨发育不全、小于胎龄儿等。 在和医生沟通的过程中，记清医生的回答和其他提示，虽然只有短短几分钟，也会让你的孩子受益良多。

概述 高苯丙氨酸血症（hyperphenylalaninemia，HPA）是由于苯丙氨酸羟化酶（phenylalanine hydroxylase，PAH）缺乏或其辅酶四氢生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）缺乏，导致血苯丙氨酸（phenylalanine，Phe）增高的一组最常见的氨基酸代谢病。血Phe浓度＞120μmol/L（＞2mg/dl）及血Phe与酪氨酸（tyrosine，Tyr）比值（Phe/Tyr）＞2.0统称为HPA。 病因和流行病学 HPA的病因分为PAH缺乏症（又称苯丙酮尿症PKU）和BH4缺乏症（BH4D）两大类，均为常染色体隐性遗传病。 PAH缺乏症是由于PAH基因发生致病变异，导致PAH活性下降，Phe不能转换为Tyr，使得Tyr及正常代谢产物合成减少，血Phe浓度增高，最终影响中枢神经系统发育。四氢生物喋呤（BH4）是三个芳香族氨基酸苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸羟化酶的辅酶。BH4代谢途径中任何一种酶的缺陷均可导致BH4D，不仅阻碍Phe代谢，还会影响脑内神经递质的合成，患者出现严重的神经系统损害。 各个国家与地区HPA的发病率不同。我国1985—2011年3500万新生儿筛查资料显示，发病率为1︰10 397。2000—2007年我国新生儿筛查资料显示，HPA中12.9％为BH4D，并存在显著的地域差异，南部地区BH4D发病率较高。 根据血Phe浓度将PAH缺乏症分为：轻度HPA（120～360μmol/L）、轻度苯丙酮尿症（phenylketonuria，PKU）（360～1200μmol/L）、经典型PKU（≥1200μmol/L）。 临床表现 HPA缺乏症患儿在新生儿期多无临床症状，出生3～4个月后逐渐出现典型症状：头发由黑变黄，皮肤颜色浅淡，尿液、汗液鼠臭味。随着年龄增长，逐渐表现出智力发育落后、小头畸形、癫痫发作，也可出现行为、性格、神经认知等异常。如多动、自残、攻击、自闭症、自卑、忧郁等，婴儿期还常出现呕吐、湿疹等。 BH4D患者在新生儿期也多无临床症状，出生1～3个月后除表现PKU症状外，主要表现为运动障碍、嗜睡、躯干肌张力低下、四肢肌张力增高或低下、眼震颤、吞咽困难、口水增多、松软、角弓反张，反应迟钝、失眠、智力发育严重障碍等。 辅助检查 1.血苯丙氨酸测定 （1）荧光定量法：检测干血滤纸片中Phe浓度，正常血Phe浓度＜120μmol/L（2mg/dl），血Phe浓度＞120mmol/L提示高苯丙氨酸血症。 （2）串联质谱法：检测干血滤纸片中Phe及酪氨酸（tyrosine，Tyr）浓度，并可自动计算Phe与Tyr比值（Phe/Tyr）。血Phe浓度＞120mmol/L及Phe/Tyr＞2.0提示为HPA。 2.尿蝶呤谱分析 是目前国内诊断BH4缺乏症的重要方法。采用高效液相色谱分析法，测定新蝶呤（neopterin，N）、生物蝶呤（biopterin，B）浓度，并计算生物蝶呤比例B％[B/（B+N）×100％]。各种酶缺乏患儿呈现不同的尿蝶呤谱，见表49-1。 3.红细胞DHPR活性测定 是DHPR缺乏症的确诊方法。需采用双光束分光光度计测定干滤纸血片中红细胞DHPR活性。DHPR缺乏症患儿DHPR活性显著降低。 4.BH4负荷试验 为BH4缺乏症的辅助诊断方法及BH4反应性PKU/HPA的判断方法，需在留取尿蝶呤标本后进行。试验前及试验过程中正常饮食。 具体方法及判断如下： （1）24小时BH4负荷试验：临床实践提示，BH4负荷试验是BH4缺乏症较可行的辅助诊断方法。当新生儿基础血Phe＞360μmoL/L，可在喂奶前30分钟直接口服BH4片（20mg/kg）（BH4片溶于水中），服BH4前，服后2、4、6、8、24小时分别采血测定Phe浓度，服后4～8小时可留尿重复尿蝶呤谱分析。 大多数经典型PKU患者因苯丙氨酸羟化酶缺乏，血Phe浓度无明显变化。部分PAH缺乏症患者口服BH4后，血Phe浓度可下降30％以上，称为BH4反应型HPA。PTPS缺乏所致BH4缺乏者，血Phe浓度在服用BH4后4～6小时下降至正常。DHPR缺乏症患儿血Phe下降缓慢。 （2）2天或更长时间的BH4负荷试验：对于尿蝶呤及DHPR活性正常患儿，此试验有助于鉴别BH4反应性PKU/HPA。口服BH4片20mg/kg至最长28天，在服后第1、7、14和28天取血作Phe测定。 5.基因诊断 是HPA病因的确诊方法，建议常规进行，尤其对经上述鉴别诊断试验仍不能明确诊断者更需尽早进行基因诊断。 （1）PAH基因：PAH基因定位于染色体12q22-24.1，全长约90kb，含13个外显子，编码451个氨基酸。至今国际上已报道1069种PAH基因突变类型，具有高度遗传异质性，存在显著的地区和人种差异。我国各地患儿PAH基因突变的分布不同。 （2）BH4相关基因：至今已报道多种BH4缺乏症相关基因突变。 编码丙酮酰四氢蝶呤合成酶（PTPS）的基因PTS位于11q22.3-q23.3，包含6个外显子，已发现107种PTS基因突变类型。中国PTS基因热点突变为c.155A＞G、c.259C＞T、c.286G＞A和c.IVSl-291A＞G（占76.9％），c.155A＞G、c.259C＞T、c.286G＞A导致严重型PTPS缺乏症，c.166G＞A及c.IVSl-291A＞G变异可能与轻型PTPS缺乏症有关。 DHPR基因QDPR位于4p15.3，含7个外显子，已报道66种基因突变类型。 （3）DNAJC12基因变异。 6.头颅影像学检查 有助于评价患儿脑损伤的程度。MRI对脑白质病变程度评估优于CT。未经治疗或疗效不良的患儿可有脑萎缩及脑白质的异常，髓鞘发育不良和（或）脱髓鞘病变，脑白质空泡变性及血管性水肿。 7.脑电图检查 未经早期治疗的患者常伴有脑电图异常，对合并癫痫患者应进行脑电图检查。 诊断 1.新生儿筛查 采集出生72小时（哺乳6～8次以上）的新生儿足跟血，制成专用干血滤纸片，采用荧光法或串联质谱法（MS/MS）测定血Phe浓度进行HPA筛查。筛查原标本血Phe浓度＞120μmoL/L，或同时伴有Phe/Tyr＞2.0为阳性，需召回复查，复查仍阳性则需进行以下鉴别诊断。 2.蛋白摄入不足可导致假阴性，有上述情况时判断需谨慎，有必要进行复查。 鉴别诊断 1.对早产儿因肝功能不成熟可导致暂时性HPA，发热、感染、肠道外营养或输血等也可导致血Phe浓度增高，应进行鉴别诊断。 2.排除其他原因所致的继发性血Phe增高，如酪氨酸血症、希特林蛋白缺乏症等。 3.所有诊断HPA者，应及时检测尿蝶呤谱分析（在低Phe饮食治疗前）、DHPR活性测定，或BH4负荷试验来进行鉴别诊断。必要时进行基因检测，以便最终确诊是PAH缺乏症患者还是BH4D患者。 治疗 1.特异性治疗 （1）PAH缺乏型 1）治疗指征：正常蛋白质摄入下血Phe浓度＞360μmoL/L的PKU患者均应在完成鉴别诊断试验后立即治疗，越早治疗越好，提倡终生治疗；轻度HPA可暂不治疗，但需定期检测血Phe浓度，如血Phe浓度持续2次＞360μmoL/L，应给予治疗。 2）饮食治疗：低苯丙氨酸饮食治疗仍是目前PAH缺乏症的主要治疗方法。PKU患者PAH酶活性不同，导致对Phe耐受量的个体差异，需个体化治疗。根据相应年龄段儿童每日蛋白质需要量、血Phe浓度、Phe的耐受量、饮食嗜好等调整治疗方法。 3）四氢生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）治疗：对BH4反应型PKU患儿，尤其是饮食治疗依从性差者，国外报道口服BH4 5～20mg/（kg·d），分2次，或联合低Phe饮食，可提高患儿对Phe的耐受量，适当增加天然蛋白质摄入，改善生活质量及营养状况。 （2）BH4缺乏症：经新生儿筛查诊断的患儿多无临床症状，难以判断严重型与轻型。诊断明确后可按不同病因给予BH4，或无Phe特殊饮食及神经递质前体治疗，提倡终生治疗。 1）BH4或特殊饮食治疗：目的是降低血Phe浓度。PTPS缺乏症、GTPCH缺乏症及PCD缺乏症患者在正常饮食下，补充BH4 1～5mg/（kg·d），分2次口服，使血Phe控制到正常水平。DHPR缺乏症及BH4治疗困难的患儿采用低Phe特殊奶粉或饮食治疗（同PKU治疗），使血Phe浓度控制到接近正常水平（120～240μmol/L）。 2）神经递质前体等治疗：绝大多数PTPS缺乏症及DHPR缺乏症都需要神经递质前体多巴（左旋多巴）及5-羟色氨酸联合治疗见表49-2。轻型PTPS缺乏症可不服用神经递质前体。左旋多巴、5-羟色氨酸宜从1mg/（kg·d）开始，每周递增1mg/（kg·d），有条件时可根据脑脊液神经递质代谢产物水平或临床表现调节药物治疗剂量。血清泌乳素可作为多巴剂量调节的参考指标，多巴剂量不足也可导致泌乳素浓度增高。此外，DHPR缺乏症患儿易合并继发性脑叶酸缺乏症，需补充四氢叶酸（亚叶酸钙）5～20mg/d。 2.综合治疗 （1）主要是宣传及心理指导：对于新诊断的PKU患儿家长需进行PKU基础知识的宣教（包括遗传方式、诊治及随访原则等），提高治疗依从性，达到良好的疗效。入学后需要告知学校老师，配合饮食及教育指导，做好患儿的心理辅导工作。 （2）其他探索性治疗：由于PKU长期饮食治疗依从性下降，无Phe食物口味欠佳，特殊饮食易导致营养缺乏等问题，饮食治疗常面临挑战，其他治疗方法包括大分子中性氨基酸（LNAA）、奶酪乳清提取的低Phe的天然蛋白质糖巨肽（GMP）的应用。苯丙氨酸解氨酶（pegvaliase，PAL）已在美国批准临床应用，酶替代疗法、基因治疗等处于试验阶段。 HPA随访及监测 1.血Phe浓度 建议在喂奶2～3小时（婴儿期）或空腹（婴儿期后）后采血测定Phe浓度。PKU患儿特殊奶粉治疗开始后每3天测定血Phe浓度，根据血Phe浓度水平及时调整饮食，添加天然食物；代谢控制稳定后，Phe测定时间可适当调整：＜1岁每周1次，1～12岁每2周至每个月1次，12岁以上每1～3个月测定1次。如有感染等应急情况下血Phe浓度升高，或血Phe波动，或每次添加、更换食谱后3天，需密切监测血Phe浓度。各年龄段血Phe浓度控制的理想范围：1岁以下120～240μmol/L，1～12岁120～360μmol/L，12岁以上患儿控制在120～600μmol/L为宜。 2.预防Phe缺乏症 Phe是一种必需氨基酸，治疗过度或未定期检测血Phe浓度易导致Phe缺乏症，表现为严重皮肤损害、嗜睡、厌食、营养不良、腹泻、贫血、低蛋白血症等，甚至死亡。因此，需严格监测血Phe浓度，Phe浓度过低时应及时添加天然食物。 3.营养、体格发育、智能发育评估 治疗后每3～6个月测量身高、体重及营养评价等，预防发育迟缓及营养不良。1岁、2岁、3岁、6岁时进行智能发育评估，学龄儿童参照学习成绩等。 4.药物不良反应 有些患者服用左旋多巴及5-羟色氨酸后出现胃肠道反应或药物不耐受，如多巴不良反应包括运动障碍、不自主或抽动症样动作、兴奋失眠等，尤其是儿童患者初始治疗时易发生，减少多巴剂量或总量分多次服用可改善上述症状；5-羟色氨酸不良反应主要为腹泻，减量或暂停药后可改善；BH4无明显不良反应，少数有头痛、咽痛、腹泻。 预后 HPA的预后与疾病轻重、胎儿期脑发育、治疗早晚、血Phe浓度、营养状况、治疗依从性等多种因素有关。经新生儿筛查诊断、在新生儿期即开始治疗的多数患者，智力及体格发育可以达到或接近正常水平，很多患者能正常就学、就业、结婚、生育。合理的个体化饮食治疗是改善患儿的远期预后的关键。但是，少数患者即使早期筛查诊断、早期治疗，智能发育仍落后于正常儿童，成年期存在认知、精神异常或社交能力落后等问题。 遗传咨询与产前诊断或胚胎植入前诊断 苯丙酮尿症是常染色体隐性遗传病。患者的父母携带一个致病变异，无临床症状。每个患者的同胞有25％的概率患病，50％概率是无症状的携带者，25％概率为正常个体。患者与正常人婚配其后代是携带一个致病性变异的携带者。 产前诊断：在先证者及其父母致病基因突变明确的前提下，签署知情同意书，通过对胎盘绒毛（孕10～13周）或羊水细胞（孕16～22周）进行疾病相关基因突变分析，到具有产前诊断资质的机构进行胎儿诊断以及后续的遗传咨询。 （中日友好医院儿科 沈 明） 参考文献 [1] 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组,中华预防医学会出生缺陷预防与控制专业委员会新生儿筛查学组.高苯丙氨酸血症的诊治共识.中华儿科杂志,2014, 52(6):420-425. [2] Singh RH, Rohr F, Frazier D, et al. Recommendations for the nutrition management of phenylalanine hydroxylase deficiency. Genet Med, 2014, 16:121-131. [3] Vockley J, Andersson HC, Antshel KM,et al. Phenylalanine hydroxylase deficiency: diagnosis and management guideline. Genet Med, 2014,16:188-200. [4] Singh RH, Cunningham AC, Mofidi S, et al. Updated, web-based nutrition management guideline for PKU: An evidence and consensus based approach. Mol Genet Metab, 2016,118:72-83. [5] Danielle Veenma, Dawn Cordeiro, Neal Sondheimer,et al. DNAJC12-associated developmental delay, movement disorder, and mild hyperphenylalaninemia identified by whole-exome sequencing re-analysis. European Journal of Human Genetics, 2018 ,26(12):1867-1870. 转自《罕见病诊疗指南2019年版》

长得矮小，就是矮小症吗？ 临床上，一般通过身高生长曲线来判断，若身高低于同年龄、同性别正常儿童身高标准的第3百分位或两个标准差以下，就可诊断为矮小症。10岁以下孩子可按公式：年龄×7+70 (厘米)计算，若孩子身高低于此计算结果10厘米可判断为矮小 比如小朋友在班级里面身高在倒数后三名的，那就要注意了。其次，我们可以从小朋友的生长速度去判断是不是矮小症，如果每年生长速度少于五厘米，那也是在提示着小朋友可能会出现矮小症的状况。 生长速率是判断生长迟缓引发矮小的另一指标，生长速率即每年身高增长值 (厘米/年)，身高增长速率低于相应年龄儿童正常速率为生长迟缓。 一般2岁以下每年生长速率